克隆性造血（一种癌前造血干细胞疾病）的流行病学和遗传学

克隆性造血是指单个造血干细胞 (HSC) 克隆谱系扩增并成为大量成熟造血干细胞的来源时出现的情况。 血 细胞。deCODE 科学家利用超过 176,000 人的全基因组序列数据，在超过 16,000 名受试者中检测出克隆性造血。该研究再次证实，克隆性造血在老年人中非常常见，在 80 岁以上的人群中接近 50%。患有克隆性造血的人随后被诊断出患有血液肿瘤的风险更高，而且死亡率也更高。此前，克隆性造血被认为与从癌症到心血管疾病等广泛的非血液病疾病有关。该研究表明，吸烟以剂量依赖性方式加速克隆性造血的发展，并且所有相关的非血液病都可能与吸烟行为有关。该研究发现了造血干细胞（HSC）中发生的突变可以驱动其克隆性扩增的证据。此外，研究人员还发现了 25 种遗传序列变异，这些变异使个体易患克隆性造血。基因解码实验室的科学家开发了一种基于全基因组序列检测克隆性造血的方法。该方法基于这样一个事实：每个克隆都携带一个独特的突变“条形码”，这些突变在发育过程中由体细胞产生，并在克隆形成之初就存在于创始细胞中。如果某个特定的造血干细胞克隆扩增到一定程度，则可以通过测序检测到该突变条形码，从而提示该受试者患有克隆性造血。克隆性造血具有许多细胞克隆癌前扩增的特征，这些克隆具有癌变的潜能。事实上，患有克隆性造血的人罹患血液肿瘤和早期死亡的风险更高。令人惊讶的是，虽然部分死亡率的增加是由于血液肿瘤，但其中很大一部分可以归因于吸烟相关疾病。研究发现，克隆性造血不仅会增加罹患血液系统肿瘤的风险，还会增加罹患慢性阻塞性肺病、肺癌、外周动脉疾病、肺气肿和酗酒的风险。然而，该研究并未发现支持克隆性造血与心血管疾病之间广泛报道的关联的证据。研究发现，吸烟对克隆性造血具有剂量依赖性的影响，并且可能随着年龄的增长加速其发展。这表明，克隆性造血在某些方面是吸烟的标志，而非血液系统疾病的关联本质上是吸烟行为和高龄的结果。随后，该研究探究了克隆性造血的遗传基础，首先关注可能在造血干细胞（HSC）中发生的突变，这些突变赋予造血干细胞选择性优势，使其能够接管骨髓和造血功能。他们发现了几种所谓的驱动突变，其中许多已知与髓系和淋巴系肿瘤有关。然而，大多数造血干细胞克隆没有明显的驱动突变，其扩增原因仍是一个谜。deCODE 团队研究了导致人们易患慢性肝炎（CH）的遗传变异，发现 25 个这样的位点存在基因改变。在某些情况下，这些变异会影响基因表达、剪接或与 CH 相关的血浆蛋白水平。这些变异往往还会影响 血 细胞计数、骨髓增生性肿瘤和白细胞端粒长度。总而言之，该研究为克隆性造血的遗传学和流行病学提供了实质性的见解。