Epidemiologie und Genetik der klonalen Hämatopoese, einer prämalignen Erkrankung hämatopoetischer Stammzellen

Klonale Hämatopoese ist ein Zustand, der entsteht, wenn sich eine einzelne klonale Linie hämatopoetischer Stammzellen (HSC) ausbreitet und zur Quelle eines erheblichen Anteils reifer Blut Zellen. Die deCODE-Wissenschaftler verwendeten Genomsequenzdaten von über 176.000 Menschen, um bei mehr als 16.000 Probanden klonale Hämatopoese nachzuweisen. Die Studie bestätigte, dass klonale Hämatopoese bei älteren Menschen sehr verbreitet ist und bei über 80-Jährigen bei fast 50 % liegt. Menschen mit klonaler Hämatopoese haben ein erhöhtes Risiko, später mit hämatologischen Neoplasien diagnostiziert zu werden, und ihre Sterblichkeitsrate ist höher. Zuvor wurde behauptet, dass klonale Hämatopoese an einem breiten Spektrum nichthämatologischer Erkrankungen beteiligt ist, von Karzinomen bis hin zu Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Die Studie zeigte, dass Rauchen die Entwicklung von klonaler Hämatopoese dosisabhängig beschleunigt und dass alle damit verbundenen nichthämatologischen Erkrankungen wahrscheinlich mit dem Rauchverhalten zusammenhängen. Die Studie fand Hinweise auf Mutationen in HSC, die deren klonale Expansion vorantreiben können. Darüber hinaus fanden die Forscher 25 vererbte Sequenzvarianten, die Personen für die Entwicklung von klonaler Hämatopoese prädisponieren. Die deCODE-Wissenschaftler entwickelten eine Methode zum Nachweis klonaler Hämatopoese auf Basis der vollständigen Genomsequenzierung. Diese Methode basiert auf der Tatsache, dass jeder Klon einen einzigartigen „Barcode“ von Mutationen trägt, die während der Entwicklung somatisch entstanden und bei der Entstehung des Klons in der Gründerzelle vorhanden waren. Wenn sich ein bestimmter HSC-Klon ausreichend ausbreitet, kann dieser Mutations-Barcode durch Sequenzierung nachgewiesen werden und liefert einen Indikator dafür, dass das Subjekt an klonaler Hämatopoese leidet. Klonale Hämatopoese weist viele Merkmale einer prämalignen Expansion von Zellklonen mit dem Potenzial auf, krebsartig zu werden. Tatsächlich haben Menschen mit klonaler Hämatopoese ein erhöhtes Risiko für hämatologische Neoplasien und einen frühen Tod. Überraschenderweise ist die erhöhte Sterblichkeit zwar teilweise auf hämatologische Neoplasien zurückzuführen, ein Großteil ist jedoch auf rauchbedingte Krankheiten zurückzuführen. Es wurde festgestellt, dass die klonale Hämatopoese nicht nur das Risiko erhöht, an hämatologischen Neoplasien zu erkranken, sondern auch an chronisch obstruktiver Lungenerkrankung, Lungenkrebs, peripherer arterieller Verschlusskrankheit, Emphysem und Alkoholmissbrauch. Die Studie fand jedoch keine Hinweise auf den weithin bekannten Zusammenhang zwischen klonaler Hämatopoese und Herz-Kreislauf-Erkrankungen. Rauchen hat nachweislich einen dosisabhängigen Effekt auf die klonale Hämatopoese und beschleunigt ihre Entwicklung wahrscheinlich mit zunehmendem Alter. Dies deutet darauf hin, dass die klonale Hämatopoese in gewisser Hinsicht ein Rauchermarker ist und dass nichthämatologische Krankheitsassoziationen im Wesentlichen auf Rauchverhalten und fortgeschrittenes Alter zurückzuführen sind. Die Studie untersuchte anschließend die genetischen Grundlagen der klonalen Hämatopoese und konzentrierte sich zunächst auf Mutationen, die in den HSZ auftreten und diesen einen Selektionsvorteil verschaffen, der es ihnen ermöglicht, das Knochenmark und die Hämatopoese zu übernehmen. Sie fanden mehrere dieser sogenannten Treibermutationen, von denen viele bekanntermaßen an myeloiden und lymphatischen Neoplasien beteiligt sind. Die meisten HSC-Klone weisen jedoch keine offensichtliche Treibermutation auf, und ihre Ausbreitung bleibt ein Rätsel. Bei der Untersuchung vererbter Varianten, die Menschen für CH prädisponieren, fand deCODE an 25 solcher Genorte veränderte Gene. Diese Varianten beeinflussten in einigen Fällen die Genexpression, das Spleißen oder die Konzentration von Plasmaproteinen, die mit CH in Verbindung stehen. Die Varianten beeinflussen tendenziell auch Blut Zellzahlen, myeloproliferative Neoplasie und Leukozyten-Telomerlänge. Insgesamt hat die Studie wesentliche Erkenntnisse zur Genetik und Epidemiologie der klonalen Hämatopoese geliefert.