Epidemiologi og genetik af klonal hæmatopoiese, en præmalign hæmatopoietisk stamcellesygdom

Klonal hæmatopoiese er en tilstand, der opstår, når en enkelt klonal afstamning af hæmatopoietiske stamceller (HSC) udvider sig og bliver kilden til en betydelig andel af modne celler. blod celler. deCODE-forskerne brugte helgenomsekvensdata fra over 176.000 mennesker til at detektere klonal hæmatopoiese hos mere end 16.000 forsøgspersoner. Undersøgelsen bekræftede, at klonal hæmatopoiese er meget almindelig hos ældre og nærmer sig 50 % hos personer over 80 år. Personer med klonal hæmatopoiese har en øget risiko for efterfølgende at blive diagnosticeret med hæmatologisk neoplasi, og de har højere dødelighed. Klonal hæmatopoiese har tidligere været hævdet at være involveret i et bredt spektrum af ikke-hæmatologiske tilstande, lige fra karcinomer til hjerte-kar-sygdomme. Undersøgelsen viste, at rygning accelererer udviklingen af klonal hæmatologiske sygdomme på en dosisafhængig måde, og at alle de tilknyttede ikke-hæmatologiske sygdomme sandsynligvis er knyttet til rygeadfærd. Undersøgelsen fandt tegn på mutationer, der forekommer i HSC, som kan drive deres klonale ekspansion. Desuden fandt forskerne 25 arvelige sekvensvarianter, der prædisponerer individer for at udvikle klonal hæmatopoiese. deCODE-forskerne udviklede en metode til at detektere klonal hæmatopoiese baseret på fuld genomsekvens. Denne metode er baseret på det faktum, at hver klon bærer en unik "stregkode" af mutationer, der opstod somatisk under udviklingen og var til stede i grundlæggercellen ved klonens begyndelse. Hvis en bestemt HSC-klon ekspanderer tilstrækkeligt, kan denne stregkode af mutationer detekteres ved sekventering og giver en indikator for, at individet har klonal hæmatopoiese. Klonal hæmatopoiese har mange af kendetegnene for en præmalign ekspansion af cellekloner med potentiale til at blive kræftfremkaldende. Faktisk har personer med klonal hæmatopoiese en øget risiko for hæmatologisk neoplasi og tidlig død. Overraskende nok, mens noget af den øgede dødelighed skyldtes hæmatologisk neoplasi, kunne meget af den tilskrives rygerelaterede sygdomme. Klonal hæmatopoiese viste sig at øge risikoen for at blive diagnosticeret med ikke kun hæmatologisk neoplasi, men også kronisk obstruktiv lungesygdom, lungekræft, perifer arteriesygdom, emfysem og alkoholmisbrug. Undersøgelsen fandt dog ikke beviser, der understøtter den bredt rapporterede sammenhæng mellem klonal hæmatopoiese og hjerte-kar-sygdomme. Rygning viste sig at have en dosisafhængig effekt på klonal hæmatopoiese og sandsynligvis accelererer dens udvikling, når folk ældes. Dette tyder på, at klonal hæmatopoiese i nogle henseender er en rygemarkør, og at ikke-hæmatologiske sygdomsassociationer i det væsentlige er et resultat af rygeadfærd og fremskreden alder. Undersøgelsen undersøgte derefter den genetiske baggrund for klonal hæmatopoiese, med fokus først på mutationer, der kan forekomme i HSC'erne, hvilket giver dem en selektiv fordel, der giver dem mulighed for at overtage knoglemarven og hæmatopoiese. De finder flere af disse såkaldte drivermutationer, hvoraf mange har kendt involvering i myeloid og lymfoid neoplasi. De fleste HSC-kloner har dog ikke en åbenlys drivermutation, og hvorfor de ekspanderer, forbliver et mysterium. Med hensyn til arvelige varianter, der prædisponerer folk for at få CH, fandt deCODE ændrede gener på 25 sådanne loci. Disse varianter viste sig i nogle tilfælde at påvirke genekspression, splejsning eller niveauer af plasmaproteiner forbundet med CH. Varianterne har også en tendens til at påvirke blod celletal, myeloproliferativ neoplasi og leukocyttelomerlængde. Samlet set har undersøgelsen givet betydelig indsigt i genetikken og epidemiologien bag klonal hæmatopoiese.